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欧盟严格限制多潘立酮使用并已进入法律程序
2014-04-27    

根据欧洲药品管理局官方网站刚刚发布的消息,欧盟成员国人类用药互认和分散程序协调小组(CMDh)已批准欧洲药品管理局(EMA)药物安全风险评估委员会(PRAC)的建议,将严格限制多潘立酮的适应症、用量和疗程。

在欧洲要发出一条药品使用相关的规定需要完成以上5个步骤,此前我们已经报道PRAC对多潘立酮的相关建议,此次EMA发布的是该建议得到CMDh认可,离最终具有法律效力的规定出台只差一步之遥。

CMDh是代表欧盟成员国的药品管理程序,该程序同意多潘立酮类药品只能用于缓解恶心和呕吐症状,其剂量和疗程应受到严格限制,而且在用于儿童患者时应该根据病人的体重进行审慎的调整。该推荐最初由EMA下属的PRAC基于现有证据,认真评估这类药物的优点和风险后,在3月3日-6日的会议上正式提出。

此前,含多潘立酮的药物已经被欧盟各成员国官方授权用于治疗由不同原因引起的恶心和呕吐,但同时也可用于治疗包括腹胀,腹部不适和烧心感在内的各种症状。

由于比利时药物管理部门对这类药物可能对心血管系统产生不良影响的担忧,因此应其要求对多潘立酮进行了系统性评价。多潘立酮的注射制剂即因为类似副作用而于1985年退市。

既往EMA曾经评估了多潘立酮对心血管系统造成的严重副作用,包括QT间期延长以及心律失常,并对产品说明书进行更新强调了相关警示。然而,临床上继续出现使用这类药物后产生心血管系统问题的个案报道,PRAC因此要求评估这类药物经过批准的用法和剂型的好处是否超过其相关风险,以及是否应该继续授权其在欧盟范围内上市销售。

CMDh投票的结果,多数支持PRAC推荐中建议的含多潘立酮的药物在欧盟内应该继续保留,以用于缓解恶心和呕吐症状,但对于成人及体重35kg以上的青少年,推荐剂量应该相应降低至10mg,口服,一日最多3次。这些患者也可以采用30mg栓剂,一日2次的用法。

允许用于儿童及体重在35kg以下的青少年患者的产品应该通过口服给药,剂量为0.25mg每Kg体重,一日最多3次。液体制剂应该提供量杯以便根据体重保证精确的用药量。同时,这类药物不应常规使用超过1周。

不应该允许多潘立酮继续用于治疗诸如腹胀或烧心在内的其它症状。

主要禁用于以下病例:肝功能中度或重度受损者,已经存在心电活动异常或心律异常者,以及出现上述情况风险较高的患者。

此外,也不应与其它可能导致心脏出现类似不良反应,或者会降低多潘立酮在体内代谢速度(因此会增加相应不良反应风险)的药物同时使用。产品说明书应该进行适当的修改。不再推荐提供20mg剂量的口服制剂以及10mg或60mg剂量的栓剂,这类产品以及它们与桂利嗪(一种抗组胺药)的复方制剂均应予以退市处理。

尽管对多潘立酮的系统性评价并未包括适应症之外的其他情况(核准标签外使用),但任何时候在使用多潘立酮的时候都应考虑到这些推荐背后的原则性问题。

由于CMDh的主张获得多数票支持,因此现在CMDh的决定将提交至欧盟委员会,由其制定适用于全欧盟的法律法规。

患者须知

以往,多潘立酮常用于治疗多种胃部疾患或帮助消化,但是,该药物可能产生心脏相关的不良反应,如导致部分患者心律失常。

有研究表明,多潘立酮在大剂量或长时间应用时副反应最大。因此,此药物仅应在治疗恶心和呕吐时小剂量应用,且疗程应控制在1周以内。

多潘立酮成人推荐剂量:10mg 口服 3/日,或以栓剂的剂型 30mg 2/日。如欲应用于儿童,在有合适剂型的基础上应根据体重指数准确计算用药剂量并应用恰当的工具精确称重。预计部分产品将因为不适合新的用药剂量而撤市。

多潘立酮对胃胀、烧心等症状的疗效没有充分的证据支持,因此,这些情况将不再做为多潘立酮的适应症。

心脏情况欠佳的患者,以及目前所用药物能增强多潘立酮药效或减缓其代谢的患者,应避免使用多潘立酮。

患者及其看护人员如存在疑问应及时向专业人员咨询。已经长时间或大剂量应用多潘立酮的患者,或将其用于恶心和呕吐以外症状的患者应及时与医师或药师讨论治疗方案。

临床医生须知

回顾既往证据,使用多潘立酮可增加严重心脏不良反应的风险,包括QT间期延长、扭转型室性心动过速、严重室性心律失常、突发心源性死亡,尤其是60岁以上老年人,口服量大于每日30mg的成人以及同时使用QT间期延长药物或CYP3A4抑制剂者,心脏不良反应的风险会明显增加。

权衡利弊,多潘立酮在缓解恶心、呕吐症状方面仍有积极作用。但目前证据尚不足以支持多潘立酮在其他指征的应用。

多潘立酮应当采用最低有效量、用药时间尽可能短,通常最长用药期不应超过1周。

成人及体重35kg以上青少年最新推荐剂量为10mg口服,每天可用至3次(每日最大剂量30mg)。成人也可予以30mg 栓剂直肠给药 2/日。

对于适合儿童的多潘立酮产品,推荐0.25mg/kg 口服,每日至多3次,使用校正、有刻度的口服注射器(或量杯)给药以确保准确的给药剂量。

多潘立酮禁忌症:严重肝功能受损、心脏传导受损或可能受损、基础心脏病(充血性心力衰竭等)以及同时服用QT间期延长药物或可阻滞CYP3A4的药物。

与新给药方案不一致的剂型以及桂利嗪、多潘立酮的复方制剂将退出市场。含多潘立酮制剂的信息将更新,并且为医疗专业人员提供书面资料来解释新的用药建议。

新用药建议建立在对各种来源的多潘立酮安全性、有效性考量基础上,仔细评估临床、非临床数据,发表、未发表资料,其中包QT研究、心脏病个案报道及源自多潘立酮安全数据中血管研究、药物流行病学研究、发表及未发表的效能研究。

有足够的证据支持10mg 3/日多潘立酮口服作为成人恶心、呕吐治疗指标,虽然在作用机制方面成人与儿童没有大的差异,但只有有限的证据支持儿童此指征的应用,多潘立酮在儿童应用的有效性仍需进一步研究。

多潘立酮在其他指征的应用数据十分有限,特别是在消化不良、胃食管返流的长期应用方面。因此在这类疾病使用多潘立酮可能弊会大于利。

虽然正常人口服多潘立酮10mg、20mg 4/日时并没有观察到QT间期显著的延长,但由于该研究的局限性限制了结论的得出。

回顾厂家产品的安全数据,342例心脏事件、血管事件报告中存在许多心血管危险因素、心血管疾病史、同时使用心律失常药物史的患者。57例心血管死亡患者中,27人存在其他危险因素,而13人有无缘由的多潘立酮使用或类似病因。总之,安全性回顾提示40%报告对象为60岁以上老人。

许多报道中同时口服延长QT间期药物、CYP3A4抑制剂或排钾利尿剂,结果与药物相互作用研究结果一直。因此说明书中纳入适当最小风险化措施以解决这个问题。

多数流行病学研究提示:使用多潘立酮与突发心源性死亡、室性心律失常高风险有关。其中一部分研究指出60岁以上老年人及大剂量使用者(>30mg/d)风险更高。

药物相关信息

从1970年开始,欧盟成员国通过法规授权了含有多潘立酮成分药物的使用。作为处方药或非处方药,该药购买十分方便。药商们把其制作成片剂、口顾混悬液和栓剂,并且有各种商品名。在一些成员国,人们也购买合成药物桂利嗪,其用于晕动症的治疗。

多潘立酮可以阻断神经递质多巴胺受体,该受体主要分布于内脏及大脑的某个部分。在大脑中,其与呕吐相关。这些有助于预防恶心和呕吐。

相关程序

2013年3月1日,比利时药品管理局,作为药品和保健品的联邦机构(FAGG-AFMPS),要求对多潘立酮进行审查并进行了第三十一条指令2001/83 / EC。

PRAC 首先对这些数据进行了审查,PRAC的建议将交于CMDh进一步评议,并最终确定意见。CMDh是代表欧盟成员国的监督管理机构,通过国家程序来确保授权药品的统一安全标准,这适用于整个欧盟。

通过多数票决,CMDh得到最后的意见,这些将会提交给欧盟委员会,通过欧盟立法机构做最终的决定。

转载自:丁香园

链接:

http://gi.dxy.cn/article/74020

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